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精子免疫

admin 发表于 2017-11-10 12:30:59 | 0 条回复 | 133 次浏览

    男子不育症的病因甚多,精子免疫便是其中之一。在血液 或精浆及精子表面存在抗精子抗体,是引起男子免疫性不育症 的精子自身免疫现象。大约10%不育男子发现有抗精子抗体, 其发病率占所有不育夫妇病因的3%。精子免疫的危害较大,治疗亦较困难。有相当一部分病人久久不育,却无临床症状及体征,因此常常被忽略。又因其为 自身免疫反应,故治疗起来较女子有更大的难度。
中医学无相应病名,大致属于“无子”、“求嗣”等范畴。 笔者在20世纪80年代初即注意及此。1986年率先提出“本 虚标实”的辨证思路,治疗观察33例,疗效较为满意。后又 相继指导研究生,带领课题组对精泰来颗粒治疗男子免疫性不 育进行临床及实验研究,取得了可喜的苗头。

1、病源要素
   
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西医认为,引起本病的原因有感染、损伤、遗传、生殖道 畸形等,以及部分原因不明。其病理为抗精子抗体对精子的发 生、活力、存活、获能、运行、穿卵、精卵融合,及对受精 卵、前期胚胎、植人的影响。抗精子抗体来源于血清和精浆, 分别与系统和局部免疫系统有关。①精子抗原透过血睾屏障与 血液系统接触后激活免疫系统,经过复杂的反应过程,最终产 生抗精子抗体。这类抗体在免疫性不育中作用处于次要地位。 ②在免疫性不育中占主导地位的是精浆的抗精子抗体,除了极 小部分属血清抗体漏入到生殖道以外,绝大部分是由局部黏膜 免疫系统产生的抗体。人体黏膜总表面积超过400m2形成的 防御屏障称黏膜免疫系统。该系统不同于以血液为载体的免疫 系统,不论是在抑制黏膜表面感染,或是激发全身免疫反应方 面,它都是一种行之有效的免疫途径。鉴于精子的产生及受精 的过程在黏膜管腔实现的,因此抗精子抗体的产生与局部免疫 机制关系至为密切。上呼吸道黏膜是机体首先接触大量吸人抗 原的部位,由T、B细胞、树突细胞以及包括M细胞的隐窝 吸收上皮细胞组成的鼻黏膜相关淋巴组织,是免疫诱导部位。 鼻黏膜相关淋巴组织与其他黏膜相关淋巴组织,如气管相关淋 巴组织、胃肠相关淋巴组织一样对黏膜免疫反应的产生具有重 要作用。由于呼吸道既包括黏膜(上呼吸道和气管)也包括系 统免疫部分(肺泡),黏膜相关淋巴组织表达黏膜地址素的同时又表达外周表型的特点有利于淋巴细胞的转运,同时激发系 统和黏膜免疫反应。而鼻黏膜相关淋巴组织中同时表达MAd-CAM-1、VCAM-1和PNAd的现象又为共同黏膜系统理论在 某一角度上提供了依据。虽然a4b37-MAdCAM-l的相互作用 在淋巴细胞向肺组织转运中并不起主要作用,但它们的确在淋 巴细胞向鼻组织的聚集中起一定的作用,因而对鼻免疫后抗体 产生细胞向远处黏膜效应部位播散提供了一种途径,包括肠道 和生殖道。经鼻免疫后的局部和系统免疫对黏膜系统进行抗原 刺激后一般会诱发特异的局部免疫反应、产生分泌型免疫球蛋 白和特异的系统免疫耐受。尽管鼻黏膜相关淋巴组织中的抗体 分泌细胞主要是IgA型,但经鼻免疫后亦可大量诱导系统免 疫IgG反应。许多实验表明:经鼻免疫要比胃肠道和阴道免 疫途径更能有效的诱导出明显的系统免疫和强而广泛的黏膜免 疫。派伊尔氏斑是胃肠道的主要诱导位点,与鼻相关淋巴网状 组织(NALT)中的扁桃体类似,为含有B和T淋巴细胞组 织。由它引起细胞介导的免疫反应和体液免疫反应。在派伊尔 氏斑的滤泡周围区域中,T细胞多为成熟,95%以上表达a、 扎T细胞受体,另有一部分表达7STCR。在apTCR +细胞 中,CDT、CD^、CD8' T辅助细胞约占半数,余下的CD3+、 CD4+_、CD8-、T细胞。还有一些显见的B细胞区带,称作滤 泡,它们有生发中心,其中大部分为表面IGA阳性的B细胞, 此外,还有适量的抗原递呈细胞,或称辅佐细胞,为一些非淋 巴细胞(如单核吞噬细胞、朗罕氏细胞、树突状细胞等),具 有把抗原呈递给TH细胞的作用,有助于免疫反应的诱导。 在覆盖派伊尔氏斑顶部的微皱褶细胞,简称M细胞,具有将 黏膜管腔内的抗原转运至上皮细胞底侧面的作用,与该处的淋 巴网状细胞作用,激发免疫反应,所以M细胞成为不同类细 菌和病毒等病原体侵人机体的一个门户。M细胞经胞饮作用, 并经膜样细胞质桥将肠腔中的抗原传递到上皮内袋中,被巨噬细胞吞嗤形成吞泡。内吞泡再与溶酶体融合使抗原初步分解但 仍保留其抗原性,继而与MHC-n类分子结合并表达于细胞表 面,供淋巴细胞识别。同时巨噬细胞分泌IL-1激活TH细胞, TH细胞分泌IL-2、IL-4等再激活B细胞,TH细胞分泌IL-2 可激活自身及TC细胞。被激活的B淋巴细胞回归邻近的淋巴 样滤泡中,演变成B淋巴细胞,并再回流至从属该黏膜部分 的淋巴结中成熟;被激活的T淋巴细胞则回到介于淋巴样滤 泡和黏膜上皮间的穹丘中,随即回流到所从属淋巴结,演变为 T淋巴母细胞。生殖道黏膜上皮细胞表面有一层黏液,系由上 皮细胞、杯状细胞黏液腺分泌的高分子糖蛋白、溶菌酶、浆蛋 白组成,可以保持生殖道黏膜表面光滑,减少物质沉积,对抗 黏膜表面酸、酶及细菌的侵入,阻止细菌人侵上皮细胞,使细 菌菌毛凝集,抑制细菌鞭毛运动,构成了黏膜的第一道防御屏 障。黏膜上皮细胞能够合成分泌抗菌多肽。各种菌毛尖端存在 黏附素能特异性的与生殖道各种上皮细胞的菌毛受体相结合, 使细菌黏附在黏膜壁上,入侵、增殖、感染。黏膜屏障局部损 伤,黏膜屏障有异物是生殖道感染发生的重要原因。黏膜免疫 与生殖道尿感染与所有黏膜免疫系统相同,泌尿生殖道黏膜的 黏膜上皮内及黏膜下含有大量免疫细胞。能递呈抗原,激活 CD8+细胞。生殖道炎症时B淋巴细胞绝对值升高,T淋巴细 胞绝对值下降,T淋巴细胞亚群中CD4+细胞上升,CD8+细胞 下降,二者比值下降。免疫抑制转为免疫激活。分泌型IgA (SIgA)是黏膜最重要的体液免疫分子,占黏膜免疫球蛋白量 的80%,故有人认为黏膜免疫应答,也称为黏膜SIgA的应 答。SIgA由CD4+细胞诱发浆细胞分泌合成,是CD^细胞与 淋巴因子IL-6、IL-4调控的结果。经大循环,T和B淋巴细 胞返回效应位点。B淋巴母细胞除返回肠道、呼吸道、泌尿生 殖道及腺组织等黏膜固有膜的效应位点中,也可通过大循环重 新分配到远离病原入口处的黏膜组织。在这些效应位点处,B淋巴细胞分化成一类专门的浆细胞。这种由IgA诱导位点到 IgA效应位点的分配环路,被称作是体液介导的黏膜免疫系 统。SIgA被分泌到黏膜外,就与管腔中的专一性抗原结合形 成免疫复合物,阻遏该抗原与黏膜上皮或靶细胞的相互作用。 这就是精子相关抗原通过黏膜免疫途径产生抗精子抗体的 过程。
中医学对本症病源认识十分贫乏。根据审证求因的原则, 初步认为本证病位首在肝肾,次在肺脾;病因之本为体虚,病 因之标为损伤或感染;病机为正虚邪恋,正虚肝肾肺脾之虚 也,邪实者,湿热瘀血之恋也。或由肝肾阴虚,湿热内蕴,气 血不和,精道瘀滞所致,或由肺脾气虚,平时容易感冒、腹 泻、便秘,邪热人于营血,归于精室,阻滞精室而成。

2、诊查要点
   
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1. 不育男性体内检出抗精子抗体,从而证实了抗精子抗 体在导致免疫性不育症中的作用。
2. 可以追溯到诱发自身免疫反应的主要病史及原因,如 睾丸损伤、炎症、生殖器官感染、梗阻等。
3. 男性免疫性不育主要与血清和精浆,尤其是精浆中的 抗精子抗体有关。
4. 男性免疫性不育症的诊断,其前提是排除其他不育因 素,并且无其他适合的诊断。
5. 男女双方或一方有精子免疫(抗精子抗体阳性),均可 导致不孕不育;或虽能妊娠,但出现胚停、无胎心等征象而流 产,其间基本具有因果关系。
6. 我们临床所见抗精子抗体阳性患者,可见口干、溲黄、 便秘、盗汗、五心烦热等“阴虚火旺”症状;或有容易感冒、 鼻塞、咽痛、咳嗽等上呼吸道感染的症状;也有见纳差、便溏 等消化系统症状,即所谓“肺脾气虚”之候,这为中医临床辨 证论治提供了有力的依据。

3、治疗要领
   
.精子免疫的治疗,目前尚缺乏特效药物。西医多取小剂量 激素疗法,疗效不够满意,且副作用大;中医按本虚标实、虚 实夹杂论治,每能收到较好效果。或为肝肾阴虚兼有湿热,或 为肺脾气虚易于感染,两证亦可互相转化,尤以前者转化成后者居多。
1. 肝肾阴虚湿热者,多有房劳过度史,或有慢性生殖道 损伤、感染史。症见午后潮热,五心烦热,口渴喜饮,腰膝酸 软,尿黄便秘,夜寐盗汗,脉细带数,舌红苔少。治宜滋阴降 火,清利湿热。常用六味二碧散加减。处方:生地黄log,泽 泻l0g,牡丹皮6g,碧桃干10g,碧玉散20g,知母6g,茯苓 l0g,瞥甲20g,牡蜗30g,枸杞子10g,车前子10g,白 芍 l0g。
2. 肺脾气虚易感者,多见上呼吸道感染及肠道感染史。 平时容易感冒鼻塞,咽痛咳嗽,或有纳少便溏,腹胀腹痛,恶 心欲吐,头昏自汗,面色少华,脉细而弱,舌淡苔薄白,边有 齿印。治宜补肺健脾,理气清肠。常用参苓香连汤加减。处 方:人参l0g,白术l0g,茯茶、黄芪各12g,怀山药10g,广 木香6g,黄连2g,葱苡仁15g,鸡内金6g,益元散15g,芡 实l0g,菟丝子l0g。
男子自身免疫性不育症(抗精子抗体阳性)的辨病论治是 在辨证论治的基础上逐步实现的。在多年临床研究基础上,经 过精心筛选,确定了“精泰来”的方名、药物组成,并经先进 工艺精制而成颗粒剂。1995年正式列题研究,2000年底通过 省级鉴定。
组方原则:补益肝肾,化瘀解毒。
药物组成:生地黄,桑寄生,泽泻,生蒲黄,益母草,生 鳖甲,牡丹皮,白花蛇舌草等。
适应证:男子免疫性不育症。服法:log/次,3次/日。温开水冲服,2个月为一疗程。
疗效:198例随机分组,其中治疗组132例,对照组66 例。结果:治疗组抗体转阴率83. 2%,妊娠率48. 6%,证型 间无明显差异。对照组抗体转阴率为64.8%,妊娠率18%。 两组比较有统计学意义(P<0. 01)。
临床及实验研究提示,精泰来颗粒对不同证型及无症状的 精子免疫均有活血化瘀功能,对体液免疫和细胞免疫均有明显 调节作用。后经男女免疫性不孕症的对比性研究,证实本品对 不同性别的抗精子抗体具有同样的有效性和安全性。

4、防护要略
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1. 平时留意阴囊散热作用,高温环境下不可久留。避免 放射性物质照射及镉、铅等对睾丸的损伤。2. 输精管结扎时力求轻巧细致,避免管腔内膜损伤和疼 痛性结节形成。
3. 如因精子抗原作用,致女性抗精子抗体阳性而不育者, 在医治男性疾病同时,坚持避孕套隔离措施,俟女子抗精子抗 体滴度下降,则可恢复生育力。
4. 防止感冒、腹泻,忌食烟酒辛辣刺激性食物等,是预 防抗精子抗体发生的不可缺少的环节。

5、病案举例
    .案例1严某,28岁。1988年4月6日初诊。
婚后4年不育,夫妻同居,性生活正常。女方妇科检查未 见异常。精液常规检查亦在正常范菌,血清抗精子抗体阳性 (1:16)。诊得患者形体消瘦,口渴喜饮,夜寐盗汗,腰酸乏 力,头昏耳鸣,尿后余沥不尽,大便干结,舌红苔少,脉细弦 带数,辨证为肝肾阴虚湿热。治从滋阴降火,清利湿热。处 方:生地黄l0g,泽泻l0g,牡丹皮6g,碧桃干10g,碧玉散 20g,知母6g,茯苓10g,鳖甲20g,牡蛎30g,枸杞子10g,车前子10g,白苟10g。治疗3个月后,复查血清抗精子抗体 已转阴,精液常规正常,复以原法巩固2个月,其妻妊娠,足 月顺产一子。
[按]本案重在肝肾阴虚火旺,热甚而湿微。证之脉舌, 脉细苔少为阴虚,舌红脉弦数已化火,故治以滋阴降火为主, 清利湿热为辅,自制验方六味二碧散为对症良方,故投之 甚效。
案例2
张某,36岁。1988年6月14日初诊。
婚后5年不育,夫妻同居,性生活正常,未避孕,女方妇 科检査正常。精液常规亦未见异常。曾在北京各医院泌尿外科 及男性专科门诊,中西药物治疗3年未效,遂至江苏省计划生 育研究所检查,血清抗精子抗体结果女方阴性,男方阳性(1 : 16),复用激素(泼尼松)及中药治疗两个疗程(半年)仍未奏 效,乃来就诊。诊得患者平素容易感冒,大便溏薄,小溲常黄, 形体较胖,腰酸乏力,左少腹隐痛,口淡纳少,面色少华,脉 细而弱,舌质较红,苔薄白微黄,认证为肺脾两虚,兼有湿热 内蕴。治宜补肺健脾,清肠泄热。方用参茶香连散加减。潞党 参12g,白术10g,茯苓10g,黄芪12g,怀山药10g,广木香 l0g,黄连2g,薏苡仁15g,炙内金6g,益元散15g,芡实10g, 菟丝子l0g。
上方连服3个月,大便转为正常,未见感冒,其余症状亦 渐自愈,复查血清抗精子抗体已转为阴性,精液常规检査未见 异常,嘱服原方,以资巩固。1989年12月随访,其配偶已顺
产一女。
[按]小儿气虚易感,成人亦不少见。所异者,男子“二 八肾气盛,天癸至,精气溢泻,阴阳和,故能有子”。本患者 已36岁,肺脾素虚,藩篱不固,邪易外侵,由气入血,达于 精道,正虚邪恋,难望育嗣。故以肺脾肾同治,消补兼施,正胜邪却,邪去正安,精血盈达,乃能结胎。
案例3
陆某,39岁。2000年8月22日初诊。
婚后8年不育,夫妻同居,性生活正常,未避孕。女方习 惯性流产达4次之多,妇科检查及生殖免疫学检查未见异常。 男方精液常规基本正常。血抗精子抗体(一),精浆抗精子抗 体阳性(1:200)。既往嗜酒,有慢性前列腺炎病史。近4年 中西药物治疗无效,乃来诊。诊得患者尿频(每夜5次),尿 后余沥,咽喉干痛,口渴喜冷饮,腰酸膝软,大便稍干,一二 日一行,脉涩滞,舌红有淡紫气,苔薄白微黄。认证为下焦蕴 有嵌热,治拟清理下焦嵌热。患者经常出差,信心不足,要求 中成药治疗。遂单给精泰来颗粒,l0g/次,3次/日。温开水 半空腹送服。并嘱服药期间严格戒酒。治疗3个月,临床症状 好转,精浆抗精子抗体滴度下降(1 : 100)。连治9个月,临 床症状消失,精浆抗精子抗体转阴。再治3个月,以资巩固, 女方已妊娠,足月顺产一女。
[按]久病多瘀,穷必及腎,精血与瘀热搏结,治之颇费 周折。所投精泰来,宏观辨证,微观辨病;双管齐下,一药中 的;八年顽疾,一载消息。幸甚幸甚。

6、证治小结
    .1. 精子免疫即抗精子抗体阳性在免疫性不育中的作用, 国内外已通过大量的临床观察和实验研究得到肯定。进一步认 识和攻克这一医学难题,是从业人员不可回避和推卸的责任。2. 在笔者1990年曾指出,精子免疫可能根源于生殖道、 呼吸道、消化道感染,与局部黏膜免疫系统有关,病理基础是 免疫功能紊乱,其中以细胞免疫低下为主,体液免疫亢进为 次,与中医“本虚标实”——肝肾肺脾之本虚,湿热瘀血之标 实——这一病机认识是不谋而合的。
3. 血清和精浆都可产生精子免疫,根据中医“精血同源”理论,在辨证论治中酌加四物汤及生蒲黄、鸡血藤、仙鹤草、 土茯苓、白花蛇舌草等人血分、走精道的中药,以增强扶正祛 邪的功效是十分必要的。
4. 中医认为,“男子以肾为先天,女子以肝为先天”,肝 肾乙癸同源。男女都可产生精子免疫。可见男女免疫机制、影 响环节,中西医应该而且可以互相沟通,取得一致的。从精泰 来对男女免疫性不孕症的比较性研究,临床疗效華本相同,从 中也初步得到了证实。
5. 我们在辨证和辨病论治男子免疫性不育症过程中,发 现部分患者的抗精子抗体虽然由阳性转为阴性,但精子质量反 而下降,估计与纠正免疫失调时使用较多祛邪药有关,经适当 加用聚精丸、五子衍宗丸等补益肝肾药,减少或避免了类似情况的发生。


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